Одновременно с Португалией поиски пути в Индию начала Испания. Генуэзский картограф Христофор Колумб предложил Изабелле Кастильской и Фердинанду Арагонскому план: достичь Индии, двигаясь не на восток, а на запад. Колумб разделял взгляды ряда античных учёных о шарообразности Земли и опирался на карту мира, составленную итальянским учёным Паоло Тосканелли, на которой Индия была помещена на долготе Америки и выглядела совсем близкой. Колумб пытался увлечь своими идеями королей Португалии, Англии и Франции, но везде встречал отказ. Фердинанд и Изабелла, в ответ на обещание Колумба добыть для них золото Индии и Китая, подписали с ним договор, назначив его вице-королём всех открытых земель.
3 августа 1492 г. корабли Колумба «Санта-Мария», «Пи́нта» и «Ни́нья» вышли в океан. Плавание продолжалось более двух месяцев. Чтобы успокоить моряков, боявшихся открытого моря, Колумб вёл два судовых журнала: в официальном проставлял ложные сведения о том, что корабли ушли недалеко от Европы, а в другом отмечал реальное расстояние. 12 октября 1492 г. матросы высадились на острове, который назвали Сан-Сальвадором (один из Багамских островов), а затем обнаружили более крупные Кубу и Гаити (последний назвали Эспаньолой — Малой Испанией). Колумб был уверен, что нашёл путь в Юго-Восточную Азию, и искал недалеко материк с богатыми городами. За мелкие безделушки местные жители заплатили золотыми пластинками. Колумбу казалось, что богатства Индии близко. Поэтому местных жителей моряки назвали индейцами.
Целью второй экспедиции Колумба в 1493-1496 годах стал поиск материковой земли. В «Индию» с ним отправилось множество испанских дворян, мечтавших быстро разбогатеть. С собой они везли животных и растения для организации колонии. Конфликты с местными жителями, которых испанцы заставляли выполнять тяжёлые работы и добывать золото, и мятеж дворян, недовольных отсутствием в «Индии» несметных богатств, вынудили Колумба вернуться в Испанию после тщательного исследования Кубы, Гаити и открытия Ямайки.
В третьей экспедиции (1498-1500) Колумб ближе всего подошёл к материку в районе устья реки Ориноко. Однако он был вынужден прервать путешествие из-за нехватки воды и продовольствия. Поскольку Колумб не нашёл обещанного золота, по доносу его арестовали и доставили в Испанию. Недовольство Фердинанда и Изабеллы подогревало и то, что в 1498 г. Васко да Гама достиг Индии, обогнув Африку.
Колумб всё же получил право четвёртого плавания (1502—1504), в ходе которого обнаружил берег Центральной Америки (Гондураса, Никарагуа, Коста-Рики и Панамы). В 1506 г. он умер, до последних дней будучи уверенным, что открыл Индию.
После открытий Колумба в новые земли устремилось множество испанских и португальских экспедиций. Участник одной из этих экспедиций, Америго Веспуччи, первым высказал мысль о том, что это не Индия, а Новый Свет. Позднее эта земля была названа Америкой в его честь.